HBsAg携带者补硒对HBV转归的影响
作者：李文广 颜晓文 倪正平 张启南 朱健 诸亚君
单位：李文广(启东肝癌防治研究所， 江苏 启东 226200)；颜晓文(希力药业集团公司， 北京 100055)；倪正平(启东肝癌防治研究所， 江苏 启东 226200)；张启南(启东肝癌防治研究所， 江苏 启东 226200)；朱健(启东肝癌防治研究所， 江苏 启东 226200)；诸亚君(中国医学科学院肿瘤研究所， 北京 100021)
关键词：硒；HBV；肝癌
疾病控制杂志000117
【摘 要】 目的 了解HBsAg携带者补硒对HBV转归的影响。方法 对HBsAg携带者2 065例随机分为补硒组和对照组，连续服药观察3年。2组随机抽检各500例HBV五项指标。结果 服药前补硒组与对照组无显著性差异(P>0.05)，服药后1年，补硒组HBsAg转阴率10.8%，抗-HBs阳性率为5.6%，两组均出现显著性差异(P<0.001)；同时补硒组HBsAg转阴率显著高于对照组6.4%(P<0.005)，抗-HBs检测率补硒组亦显著高于对照组1%(P<0.001)。结论 补硒对改善HBV感染、促使HBsAg转阴与抗-HBs的产生及预防肝癌的发生具有十分重要的临床意义。
, http://www.100md.com
【分类号】 R18； O163.52 【文献标识码】 A
【文章编号】 1008-6013(2000)01-0048-03
Negative returning effect on HBV markers by adding selenium to carriers
LI Wen-guang NI Zheng-ping ZHANG Qi-nan ZHU Jian
(Qidong Liver Cancer Institute, Qidong 226200， China)
YAN Xiao-wen
(XiLi Pharmaceutical Group Co., Ltd， Beijing 100055， China)
, http://www.100md.com
ZHU Ya-jun
(Cancer Institute, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100021, China)
【Abstract】 Objective To understand the negative returning effect on HBV markers by adding selenium to carriers. Methods This study investigated 2 065 HBsAg carriers who were divided randomly into two groups, the group of adding selenium and the control. The two groups have been followed up for two years. Results We tested 500 random blood samples from each group for 5 HBV markers: HBsAg,anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc. It suggests that there is no difference in HBV markers between the two groups before taking the selenium tablets (P>0.05). After adding selenium for one year, HBsAg turns negative in 10.8% persons of adding selenium group, the anti-HBs rate is 5.6%. There is significant difference between the two groups (P<0.001)；The HBsAg negative returning rate of adding selenium group is significantly higher than that of control (6.4%, P<0.005). The anti-HBs rate of adding selenium group is significantly higher than that of control (1%, P<0.001).Conclusions Adding selenium has very important clinical value of improving infecting condition, promoting HBsAg negative returning, stimulating anti-HBs, and reducing occurrence of liver cancer.
, http://www.100md.com
【Key words】 selenium; HBV; liver cancer
原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国第3位主要恶性肿瘤，其死亡率为20.17/10万(男29.01/10万，女11.21/10万)[1]。肝癌的病因是多因素，多步骤协同作用的结果。乙型肝炎病毒(HBV)与肝癌的关系早为国内外研究工作者所关注。本研究是HBsAg携带者补硒对HBV转归影响的追踪观察。
1 对象与方法
1.1 对象 1996年10～11月对启东市有关乡居民抽血检测20～65岁男性18 000人，检测肝功能(ALT)、HBsAg、AFP等项目，对HBsAg(+)、AFP(-)、肝功能基本正常的患者2 065例，按地区随机分为补硒组1 112例及对照组953例。
1.2 方法 补硒组每人每天服山东枣庄希力药业有限公司提供的亚硒酸钠糖衣片0.5 mg 1片；对照组则服安慰剂1片，持续2年两组均配备送药员负责发药、随访记录。
, http://www.100md.com
1.3 肝癌诊断标准 按全国肿瘤防治办公室出版的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》临床诊断标准确诊。
2 结果
2.1 一般情况 补硒组血硒(1.52±0.33)μmol.L-1明显高于对照组(0.99±0.23)μmol.L-1(P<0.01)；同时谷胱甘肽过氧化物酶随之升高，补硒组高于对照组(P<0.01)。
2.2 HBsAg携带者服药后的定期血检、随访 1997、1998年11月份服药对象均给予抽血复检HBsAg、ALT、AFP等项目，发现肝癌可疑病人给予B超或CT确诊。并保留剩余血清于-25℃冰柜。于1999年6月，对同一患者的1996年(服药前)、1997年(服药后1年)补硒组和对照组分别抽检保留血清500例，检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，结果表明，服药前两组HBV五项指标无显著性差异(P>0.05)(表1)；服药后1年，补硒组HBsAg(+)者500例中转阴54例，转阴率10.8%，抗-HBs出现28例，检出率为5.6%，两组均出现显著性差异(P<0.001)，其余项目无显著差异(P>0.05)(表2)；同时服药后补硒组HBsAg转阴率高于对照组(6.40%)(P<0.005)；抗-HBs阳性率补硒组亦显著高于对照组(1.0%)(P<0.001)，其它项目无显著性差异(表3)。由此可见，补硒对改善HBV感染、HBsAg转阴、并产生抗-HBs具有十分重要的临床意义。
, 百拇医药
表1 肝癌高危人群(HBsAg(+))补硒组与对照组HBV感染检测情况
Table 1 HBV tested status of two groups before adding
selenium in liver cancer high risk group (HBsAg(+)) Group
No.tested
HBsAg
Anti-HBs
HBeAg
Anti-HBe
Anti-HBc
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+
-
+
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Selenium
500
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0
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12
Control
500
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3
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106
394
184
316
492
8
P
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
表2 HBsAg(+)补硒治疗1年后HBV感染指标的变化
, 百拇医药
Table 2 Change of HBV markers after one year of adding
selenium in HBsAg(+) carriers Group
No.tested
HBsAg
Anti-HBs
HBeAg
Anti-HBe
Anti-HBc
+
-
+
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+
-
+
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Before
500
500
0
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390
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291
488
12
After
500
446
54
28
472
101
399
, http://www.100md.com
195
305
479
21
P
<0.001
<0.001
>0.05
>0.05
>0.05
表3 肝癌高危人群(HBsAg(+))补硒治疗1年后HBV感染指标的变化
Table 3 Change of HBV marker after one year of adding
, 百拇医药
selenium in liver cancer high risk group (HBsAg(+)) Group
No.tested
HBsAg
Anti-HBs
HBeAg
Anti-HBe
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+
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Control
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390
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, 百拇医药
326
489
11
P
<0.005
<0.001
>0.05
>0.05
>0.05
在普查筛选中发现慢乙肝患者ALT>30 U异常者、HBsAg阳性患者男性226例，随机分为2组(补硒组、对照组)分别口服0.5 mg亚硒酸钠及安慰剂每天各1片，服药后1个月，复查ALT。结果表明，补硒组有效率为82.22%，而对照组为46.74%，两组有高度显著性差异(P<0.01)(表4)。表4 亚硒酸钠治疗慢乙肝的有效率(%)
, 百拇医药
Table 4 Effective rate of selenium treating
chronic hepatitis B (%) Group
n
Efficacy
Effective rate(%)
P
Selenium
Control
90
92
74
, 百拇医药
43
82.22
46.74
<0.01
Note. Efficacy refrers to ALT<30 U after selenium treating
3 讨论
多年来，HBV与肝癌关系的研究正向着确立因果关系的努力。Beasley对台湾居民进行研究结果显示，HBsAg携带者肝癌发病RR为阴性者217倍[2]；启东肝癌研究所陆建华报道，HBsAg携带者发生肝癌的RR值为非携带者202倍；另据1972～1981年恶性肿瘤登记资料表明，男女性比例为3.25∶1。男性明显高于女性。为此，确立男性HBsAg携带者为肝癌高危人群。
, http://www.100md.com
补硒可以预防肝癌。作者于1992年报道肝癌高危人群HBsAg携带者226例，连续观察4年，补硒组113人未发生肝癌，而对照组113人中发生7例肝癌，累积肝癌发生率1 573.03/10万，可见补硒对HBsAg携带者预防肝癌有明显效果[3]。1997年作者又报道肝癌高发家族一级亲属补硒组肝癌累积发病率(985.83/10万)显著低于对照组(1 518.83/10万)；作者另报道以男性HBsAg携带者随机分为补硒组和对照组，持续服药观察2年，补硒组肝癌累积发病率(1 708.63/10万)显著低于对照组(4 302.20/10万)(P<0.01)[4]，由此可见，不管采取何种补硒形式，关键是能持之以恒，就可以减少肝癌的发生。
鸭子补硒实验4年，血清HBV-DNA(+)检测结果，对照组为74.5%，补硒组较低，尤其饲料中加1 mg.kg-1亚硒酸钠HBV-DNA(+)率为18.1%，与对照组相比下降75.7%，提示补硒可抑制鸭乙肝病毒感染。同样人群中使用补硒后肝炎发病率显著低于对照人群[5]。本实验研究结果提示，肝癌高危人群HBsAg携带者补硒1年，HBsAg转阴率10.8%，抗-HBs阳性率为5.6%，服药前后有显著性差异(P<0.001)，同时与对照组相比HBsAg转阴率，抗HBs阳性率有显著性差异(P<0.01)，说明补硒治疗对HBsAg(+)者转归、发生发展具有十分重要的临床意义。
, http://www.100md.com
作者认为流行病学研究表明硒水平与肝癌发病率呈负相关，但缺硒本身并不是肝癌发病的直接病因。硒是体内谷胱甘肽过氧化物酶的组成部分，通过该酶抗氧化作用可抑制过氧化反应，分解过氧化物，清除自由基，从而保护机体起到防病作用。许多实验证明，硒可抑制前致癌剂转化为终致癌物，加速机体对化学致癌剂的解毒作用，阻断致癌剂与DNA形成加合物，尤其提高免疫系统的免疫作用[6]。因此，补硒对防治乙型肝炎、控制肝癌发病在肝癌高发区尤其是低硒地区是一项重要的预防战略措施。
(致谢：北京希力药业集团公司，山东枣庄希力药业有限公司提供资助!)
【基金项目】 国家“九五”攻关项目(96-906-01005)
【作者简介】 李文广(1938-)，男，江苏启东人，研究员，大学，1987年赴美国康奈尔大学从事研究，被聘为客座教授；国际癌症登记联盟委员；主要研究方向：肝癌病因的研究。
, 百拇医药
【参考文献】
[1]李连弟，鲁凤珠，张思维，等. 1990～1992年中国恶性肿瘤死亡流行分布情况分析 [J]. 中华肿瘤杂志，1996，18(6)：403～407.
[2]Beasley RP. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus a prospective study of 22 707 men in Taiwan [J]. Lancet， 1981，Ⅰ(8256):1129～1133.
[3]李文广，于树玉，黄启生，等. 原发性肝癌高危人群硒酵母预防效果的初步观察 [J]. 中华预防医学杂志，1992，26(5)：268～271.
[4]李文广，诸亚君，张启南，等. 高危人群补硒预防肝癌的作用 [J]. 广东微量元素科学，1999，6(10)：23～25.
[5]李文广，于树玉，柳 标，等. 硒预防病毒性肝炎流行病学研究 [J]. 医学研究通讯杂志， 1990，19(11)：11～12.
[6]于树玉. 硒预防肝癌研究 [A]. 李冰. 肿瘤防治现状与进展 [M]. 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1994.
(收稿日期 1999-08-03), 百拇医药
单位：李文广(启东肝癌防治研究所， 江苏 启东 226200)；颜晓文(希力药业集团公司， 北京 100055)；倪正平(启东肝癌防治研究所， 江苏 启东 226200)；张启南(启东肝癌防治研究所， 江苏 启东 226200)；朱健(启东肝癌防治研究所， 江苏 启东 226200)；诸亚君(中国医学科学院肿瘤研究所， 北京 100021)
关键词：硒；HBV；肝癌
疾病控制杂志000117
【摘 要】 目的 了解HBsAg携带者补硒对HBV转归的影响。方法 对HBsAg携带者2 065例随机分为补硒组和对照组，连续服药观察3年。2组随机抽检各500例HBV五项指标。结果 服药前补硒组与对照组无显著性差异(P>0.05)，服药后1年，补硒组HBsAg转阴率10.8%，抗-HBs阳性率为5.6%，两组均出现显著性差异(P<0.001)；同时补硒组HBsAg转阴率显著高于对照组6.4%(P<0.005)，抗-HBs检测率补硒组亦显著高于对照组1%(P<0.001)。结论 补硒对改善HBV感染、促使HBsAg转阴与抗-HBs的产生及预防肝癌的发生具有十分重要的临床意义。
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【分类号】 R18； O163.52 【文献标识码】 A
【文章编号】 1008-6013(2000)01-0048-03
Negative returning effect on HBV markers by adding selenium to carriers
LI Wen-guang NI Zheng-ping ZHANG Qi-nan ZHU Jian
(Qidong Liver Cancer Institute, Qidong 226200， China)
YAN Xiao-wen
(XiLi Pharmaceutical Group Co., Ltd， Beijing 100055， China)
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ZHU Ya-jun
(Cancer Institute, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100021, China)
【Abstract】 Objective To understand the negative returning effect on HBV markers by adding selenium to carriers. Methods This study investigated 2 065 HBsAg carriers who were divided randomly into two groups, the group of adding selenium and the control. The two groups have been followed up for two years. Results We tested 500 random blood samples from each group for 5 HBV markers: HBsAg,anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc. It suggests that there is no difference in HBV markers between the two groups before taking the selenium tablets (P>0.05). After adding selenium for one year, HBsAg turns negative in 10.8% persons of adding selenium group, the anti-HBs rate is 5.6%. There is significant difference between the two groups (P<0.001)；The HBsAg negative returning rate of adding selenium group is significantly higher than that of control (6.4%, P<0.005). The anti-HBs rate of adding selenium group is significantly higher than that of control (1%, P<0.001).Conclusions Adding selenium has very important clinical value of improving infecting condition, promoting HBsAg negative returning, stimulating anti-HBs, and reducing occurrence of liver cancer.
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【Key words】 selenium; HBV; liver cancer
原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国第3位主要恶性肿瘤，其死亡率为20.17/10万(男29.01/10万，女11.21/10万)[1]。肝癌的病因是多因素，多步骤协同作用的结果。乙型肝炎病毒(HBV)与肝癌的关系早为国内外研究工作者所关注。本研究是HBsAg携带者补硒对HBV转归影响的追踪观察。
1 对象与方法
1.1 对象 1996年10～11月对启东市有关乡居民抽血检测20～65岁男性18 000人，检测肝功能(ALT)、HBsAg、AFP等项目，对HBsAg(+)、AFP(-)、肝功能基本正常的患者2 065例，按地区随机分为补硒组1 112例及对照组953例。
1.2 方法 补硒组每人每天服山东枣庄希力药业有限公司提供的亚硒酸钠糖衣片0.5 mg 1片；对照组则服安慰剂1片，持续2年两组均配备送药员负责发药、随访记录。
, http://www.100md.com
1.3 肝癌诊断标准 按全国肿瘤防治办公室出版的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》临床诊断标准确诊。
2 结果
2.1 一般情况 补硒组血硒(1.52±0.33)μmol.L-1明显高于对照组(0.99±0.23)μmol.L-1(P<0.01)；同时谷胱甘肽过氧化物酶随之升高，补硒组高于对照组(P<0.01)。
2.2 HBsAg携带者服药后的定期血检、随访 1997、1998年11月份服药对象均给予抽血复检HBsAg、ALT、AFP等项目，发现肝癌可疑病人给予B超或CT确诊。并保留剩余血清于-25℃冰柜。于1999年6月，对同一患者的1996年(服药前)、1997年(服药后1年)补硒组和对照组分别抽检保留血清500例，检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，结果表明，服药前两组HBV五项指标无显著性差异(P>0.05)(表1)；服药后1年，补硒组HBsAg(+)者500例中转阴54例，转阴率10.8%，抗-HBs出现28例，检出率为5.6%，两组均出现显著性差异(P<0.001)，其余项目无显著差异(P>0.05)(表2)；同时服药后补硒组HBsAg转阴率高于对照组(6.40%)(P<0.005)；抗-HBs阳性率补硒组亦显著高于对照组(1.0%)(P<0.001)，其它项目无显著性差异(表3)。由此可见，补硒对改善HBV感染、HBsAg转阴、并产生抗-HBs具有十分重要的临床意义。
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表1 肝癌高危人群(HBsAg(+))补硒组与对照组HBV感染检测情况
Table 1 HBV tested status of two groups before adding
selenium in liver cancer high risk group (HBsAg(+)) Group
No.tested
HBsAg
Anti-HBs
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Anti-HBe
Anti-HBc
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表2 HBsAg(+)补硒治疗1年后HBV感染指标的变化
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Table 2 Change of HBV markers after one year of adding
selenium in HBsAg(+) carriers Group
No.tested
HBsAg
Anti-HBs
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表3 肝癌高危人群(HBsAg(+))补硒治疗1年后HBV感染指标的变化
Table 3 Change of HBV marker after one year of adding
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selenium in liver cancer high risk group (HBsAg(+)) Group
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在普查筛选中发现慢乙肝患者ALT>30 U异常者、HBsAg阳性患者男性226例，随机分为2组(补硒组、对照组)分别口服0.5 mg亚硒酸钠及安慰剂每天各1片，服药后1个月，复查ALT。结果表明，补硒组有效率为82.22%，而对照组为46.74%，两组有高度显著性差异(P<0.01)(表4)。表4 亚硒酸钠治疗慢乙肝的有效率(%)
, 百拇医药
Table 4 Effective rate of selenium treating
chronic hepatitis B (%) Group
n
Efficacy
Effective rate(%)
P
Selenium
Control
90
92
74
, 百拇医药
43
82.22
46.74
<0.01
Note. Efficacy refrers to ALT<30 U after selenium treating
3 讨论
多年来，HBV与肝癌关系的研究正向着确立因果关系的努力。Beasley对台湾居民进行研究结果显示，HBsAg携带者肝癌发病RR为阴性者217倍[2]；启东肝癌研究所陆建华报道，HBsAg携带者发生肝癌的RR值为非携带者202倍；另据1972～1981年恶性肿瘤登记资料表明，男女性比例为3.25∶1。男性明显高于女性。为此，确立男性HBsAg携带者为肝癌高危人群。
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补硒可以预防肝癌。作者于1992年报道肝癌高危人群HBsAg携带者226例，连续观察4年，补硒组113人未发生肝癌，而对照组113人中发生7例肝癌，累积肝癌发生率1 573.03/10万，可见补硒对HBsAg携带者预防肝癌有明显效果[3]。1997年作者又报道肝癌高发家族一级亲属补硒组肝癌累积发病率(985.83/10万)显著低于对照组(1 518.83/10万)；作者另报道以男性HBsAg携带者随机分为补硒组和对照组，持续服药观察2年，补硒组肝癌累积发病率(1 708.63/10万)显著低于对照组(4 302.20/10万)(P<0.01)[4]，由此可见，不管采取何种补硒形式，关键是能持之以恒，就可以减少肝癌的发生。
鸭子补硒实验4年，血清HBV-DNA(+)检测结果，对照组为74.5%，补硒组较低，尤其饲料中加1 mg.kg-1亚硒酸钠HBV-DNA(+)率为18.1%，与对照组相比下降75.7%，提示补硒可抑制鸭乙肝病毒感染。同样人群中使用补硒后肝炎发病率显著低于对照人群[5]。本实验研究结果提示，肝癌高危人群HBsAg携带者补硒1年，HBsAg转阴率10.8%，抗-HBs阳性率为5.6%，服药前后有显著性差异(P<0.001)，同时与对照组相比HBsAg转阴率，抗HBs阳性率有显著性差异(P<0.01)，说明补硒治疗对HBsAg(+)者转归、发生发展具有十分重要的临床意义。
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作者认为流行病学研究表明硒水平与肝癌发病率呈负相关，但缺硒本身并不是肝癌发病的直接病因。硒是体内谷胱甘肽过氧化物酶的组成部分，通过该酶抗氧化作用可抑制过氧化反应，分解过氧化物，清除自由基，从而保护机体起到防病作用。许多实验证明，硒可抑制前致癌剂转化为终致癌物，加速机体对化学致癌剂的解毒作用，阻断致癌剂与DNA形成加合物，尤其提高免疫系统的免疫作用[6]。因此，补硒对防治乙型肝炎、控制肝癌发病在肝癌高发区尤其是低硒地区是一项重要的预防战略措施。
(致谢：北京希力药业集团公司，山东枣庄希力药业有限公司提供资助!)
【基金项目】 国家“九五”攻关项目(96-906-01005)
【作者简介】 李文广(1938-)，男，江苏启东人，研究员，大学，1987年赴美国康奈尔大学从事研究，被聘为客座教授；国际癌症登记联盟委员；主要研究方向：肝癌病因的研究。
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【参考文献】
[1]李连弟，鲁凤珠，张思维，等. 1990～1992年中国恶性肿瘤死亡流行分布情况分析 [J]. 中华肿瘤杂志，1996，18(6)：403～407.
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(收稿日期 1999-08-03), 百拇医药
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